Даксас в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению даксаса в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток даксаса, взаимодействие с другими лекарствами, применение даксаса (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Даксас
Международное название: Рофлумиласт
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
R Средства, действующие на респираторную систему
R03 Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей
R03D Прочие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей
R03D X Прочие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей
Фарм. группа:
Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования. Рофлумиласт. Код АТХ R03DX07
Условия хранения:
При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения:
3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, D-образной формы с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета.

Состав даксаса в таблетках

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит
Үлбірлі қабықпен қапталған 1 таблетканың құрамында:

Активное вещество даксаса

рофлумиласт 0,5 мг
0,5 мг рофлумиласт

Вспомогательные вещества в даксасе

лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (К90), магния стеарат, вода очищенная; состав пленочной оболочки: гипромеллоза (2910), макрогол 4000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый, вода очищенная
лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, повидон (К90), магний стеараты, тазартылған су; үлбірлі қабықтың құрамы: гипромеллоза (2910), макрогол 4000, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы, тазартылған су

Показания к применению таблеток даксаса

Поддерживающая терапия при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 менее 50% от рассчитанного должного показателя) ассоциированной с хроническим бронхитом у взрослых пациентов, с частыми обострениями в анамнезе, в дополнение к бронходилатационной терапии.
Сыртартқысындағы жиі асқынумен ересек емделушілердегі созылмалы бронхитпен астасқан ауыр ағымдағы (есептелген керекті көрсеткіштен 50% төмен постбронходилатациялық ОФВ1) өкпенің созылмалы тарылу ауруын (ӨСТА) емдеуде бронходилатациялық емге қосымша демеуші ем ретінде.

Противопоказания даксаса в таблетках

  • гиперчувствительность к рофлумиласту или любым другим компонентам препарата
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • средняя или тяжелая форма печеночной недостаточности (В или С по классификации Чайлда-Пью)
  • рофлумиластқа немесе препараттың кез келген басқа компоненттеріне жоғары сезімталдықта
  • 18 жасқа дейінгі балаларға және жасөспірімдерге
  • бауыр жеткіліксіздігінің орташа немесе ауыр түрінде (Чайлда-Пью жіктемесі бойынша В немесе С)

Побочные действия таблеток даксаса

Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке, с учетом частоты возникновения: наиболее частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); не частые (≥1/1,000 до <1/100); редкие (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000), неизвестные (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Часто
  • снижение веса, снижение аппетита, диарея, тошнота, боли в животе
  • головная боль, нарушение сна
Нечасто
  • гиперчувствительность к компонентам препарата, аллергические реакции, сыпь
  • беспокойство, тремор, головокружение, вертиго, слабость, дискомфорт, недомогание, астения, утомляемость
  • учащенное сердцебиение
  • гастрит, рвота, отрыжка, нарушение пищеварения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия
  • cпазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.
Редко
  • ангионевротический отек
  • гинекомастия
  • депрессия, повышенная возбудимость, суицидальные мысли и поведение
  • снижение вкусовых ощущений
  • инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии)
  • кровяной стул, запор
  • увеличение печени и повышение уровня печеночных энзимов (гамма– глутамил–трансфераза, аспартат аминотрансфераза)
  • повышение активности креатинфосфокиназы
  • аллергические реакции кожи, крапивница
  • сердцебиение
  • потоотделение
  • дисгевзия
  • гематохезия.
При возникновении тяжелых аллергических реакций прекратите прием препарата и незамедлительно обратитесь к своему врачу.
Жайсыз жағымсыз реакциялар, пайда болу жиілігінің ескерілуі бойынша, келесі тәртіпте орналасқан: жиірек (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10-ға дейін); жиі емес (≥1/1,000-нан <1/100-ге дейін); сирек (≥1/10,000-нан <1/1,000-ға дейін); өте сирек (<1/10,000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес).

Жиі
  • салмақтың азаюы, тәбеттің төмендеуі, диарея, жүрек айнуы, іштің ауыруы
  • бас ауыруы, ұйқының бұзылуы
Жиі емес:
  • препараттың құрамдас бөліктеріне асқын сезімталдық, аллергиялық реакциялар, бөрту
  • мазасыздық, діріл, бас айналуы, вертиго, әлсіздік, жайсыздық, дімкәстану, астения, қажу
  • жүрек соғуының жиілеуі
  • гастрит, құсу, кекіру, ас қорытудың бұзылуы, гастроэзофагеальді рефлюкстік ауру, диспепсия
  • бұлшықеттің түйілуі және бұлшықеттің босаңсуы, миалгия, арқаның ауыруы
Сирек
  • ангионевротикалық ісіну
  • гинекомастия
  • депрессия, жоғары қозғыштық, суицидальдік ойлар және мінез-құлық
  • дәм сезудің төмендеуі
  • тыныс алу жолдарының жұқпалары (пневмонияны қоспағанда)
  • қанды нәжіс, іш қату
  • бауырдың ұлғаюы және бауыр энзимдері деңгейінің жоғарылауы (гамма-глутамил-трансфераза, аспартат аминотрансфераза)
  • креатинфосфокиназа белсенділігінің төмендеуі
  • терінің аллергиялық реакциялары, есекжем
  • жүректің соғуы
  • тердің бөлінуі
  • дисгевзия
  • гематохезия.
Ауыр аллергиялық реакциялар пайда болғанда препаратты қабылдауды тоқтатыңыз және шұғыл түрде өз дәрігеріңізге қаралыңыз.

Особые указания к применению

Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (бронхоспазмов острого характера).

Снижение веса.
Пациентам с пониженной массой тела, необходимо регулярно контролировать свой вес. Если во время приема препарата наблюдается непроизвольная потеря веса (не связанная с диетами или упражнениями), необходимо проконсультироваться с врачом.

Особые клинические условия
В связи с отсутствием соответствующего опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас или необходимо прекратить применение Даксаса у пациентов с серьёзными иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекции, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми инфекционными заболеваниями, злокачественными опухолями (кроме базально-клеточной карциномы), или у пациентов, принимающих лечение иммуносупрессантами (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за исключением кратковременного приема системных кортикостероидов). Ограничен опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, вирусные гепатиты, вирус простого герпеса и опоясывающий герпес. Безопасность и эффективность Даксаса не изучена у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (3 и 4 функционального класса по классификации NYHA), поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных.

Психические расстройства
Применение препарата Даксас может привести к повышению риска психических нарушений, таких как инсомния, тревога, нервозность и депрессия.

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи развития суицидальных мыслей и поведения, в том числе завершенный суицид. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психических симптомах или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов и ухаживающих за ними следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Даксас не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального мышления и поведения. Если пациент страдает от новых или от обострения психических симптомов, или определены суицидальные мысли или попытки самоубийства, рекомендуется прекратить лечение рофлумиластом.

Устойчивая непереносимость. Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае устойчивой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Устойчивая непереносимость может возникать в особых популяциях, в частности, у чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

Не рекомендуется принимать Даксас одновременно с теофиллином.

Таблетки Даксас содержат лактозу. Данный препарат не должны принимать пациенты, страдающие наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом недостаточного всасывания глюкозы – галактозы.

Беременность и период лактации
Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы, также препарат не должен приниматься во время кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Даксас не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Даксас жедел ентігу ұстамасын (жедел ағымды бронх түйілулерін) емдеуге арналмаған.

Салмақтың азаюы.
Дене салмағы төмен емделушілер, өз салмағын ұдайы бақылап тұруы қажет. Егер препаратты қабылдаған кезде еріктен тыс салмақ жоғалту байқалса (емдәмдермен немесе жаттығулармен байланыссыз), дәрігермен кеңесу қажет.

Айрықша клиникалық жағдайлар.
Тиісті тәжірибенің болмауына байланысты Даксас препаратымен емдеуді бастауға болмайды немесе күрделі сипаттағы иммунологиялық аурулары (АИВ жұқпасы, жайылған склероз, жүйелі қызыл жегі, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия сияқты), жедел ауыр жұқпалы аурулары, қатерлі ісіктері (базальді-жасушалық карциномадан басқа) бар емделушілерде немесе иммуносупрессанттармен (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, жүйелі кортикостероидтарды қысқа мерзім қабылдауды қоспағанда, кортикостероидтарды ішу арқылы ұзақ уақыт қабылдау) ем қабылдайтын емделушілерде Даксасты қолдануды тоқтату қажет. Туберкулез, вирустық гепатиттер, қарапайым ұшық вирусы және белдеуленген герпес сияқты жұқпалы аурулардың латенттік түрлерімен ауыратындарды емдеу тәжірибесі шектеулі. Даксастың ауыр іркілісті жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілердегі (NYHA жіктемесі бойынша 3 және 4 функциональдық класс) қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген, сондықтан науқастардың осы тобында қолдану ұсынылмайды.

Психикалық бұзылыстар.
Даксас препаратын қолдану инсомния, үрейлену, жүйкенің тозуы және депрессия сияқты психикалық бұзылулар қаупінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Клиникалық зерттеулерде өзіне-өзі қол жұмсау ойлары мен әрекетінің сирек жағдайлары оның ішінде аяқталған суицид байқалды. Сондықтан, егер емделушілер бұрын көрініс берген психикалық белгілер жайында хабарласа немесе қазіргі уақытта оларда мұндай белгілер білінсе, немесе егер психикалық бұзылулардың пайда болу ықтималдығымен байланысты басқа дәрілік заттармен қатарлас ем жоспарланса, Даксас препаратымен емдеудің басталуымен немесе жалғасуымен байланысты қатерлер мен пайданың мұқият бағалауын жүргізу керек. Емделушілерге мінез-құлқындағы, көңіл-күйіндегі кез келген өзгерістер немесе кез келген сипаттағы өзіне-өзі қол жұмсау ойлары пайда болғанда емді тағайындаған дәрігерге мәлімдеу қажет екені жөнінде нұсқау беру керек. Даксасты сыртартқысында өзіне-өзі қол жұмсау ойлары мен мінез-құлқының белгі беруімен астасқан депрессиясы болған емделушілерде қолдану ұсынылмайды. Егер емделуші жаңа пайда болған психикалық симптомдардан немесе олардың өршуінен зардап шегетін болса немесе суицидтік ойлары немесе өзіне қол жұмсауға әрекеттенгені анықталса, рофлумиластпен емдеуді тоқтату ұсынылады.

Тұрақты жағымсыздық
Диарея, жүрек айну, iш ауруы және бас ауыруы сияқты жағымсыз реакциялар негізінен емдеудiң алғашқы апталарында пайда болады және көпшілік жағдайларда емді жалғастыру барысында басылатынына қарамастан, тұрақты жағымсыздық пайда болған кезде Даксас препаратымен емдеу туралы сұрақ қайтадан қарастырылу керек.

Тұрақты жағымсыздық ерекше популяцияларда, атап айтқанда шылым шекпейтін қара нәсілді әйелдерде немесе CYP1A2 тежегіші – флувоксаминмен немесе CYP3A4/1A2-нің екі тежегіші – эноксацинмен және циметидинмен ем алатын емделушілерде пайда болуы мүмкін.

Даксасты теофиллинмен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.

Даксас таблеткаларының құрамында лактоза бар. Осы препаратты тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығынан, лактаза жеткіліксіздігінен немесе глюкоза-галактозаның жеткіліксіз сіңу синдромынан зардап шегетін емделушілер қабылдамауға тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі
Даксас жүкті әйелдерге және контрацептивтер пайдаланбайтын бала көтеретін жастағы әйелдердің қабылдауына ұсынылмайды, сондай-ақ препарат бала емізу кезінде қабылданбауға тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару кезіндегі әсер ету ерекшеліктері
Даксас көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді.

Дозировка и способ применения

Рекомендуемая доза 1 таблетка (0,5 мг) в день. Даксас применяется длительно. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель.

Пожилые (65 лет и старше): Не требуется коррекция дозы.
Күніне ұсынылатын доза - 1 таблетка (0,5 мг). Даксас ұзақ уақыт қолданылады. Таблеткаларды сумен жұта отырып, ас ішуге байланыссыз күн сайын белгілі бір уақытта қабылдау қажет. Емдік әсерге қол жеткізу үшін бірнеше апта бойына емдеу талап етіледі.

Егде жастағылар (65 жас және одан асқан): Дозаны түзету талап етілмейді.

Взаимодействие с лекарствами

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласт с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласт обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта, общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N–оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP 3A4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N–оксида рофлумиласта).

Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2, флувоксамином, и двойными ингибиторами CYP3A4/1A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 – на 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и устойчивой непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора цитохрома P450 рифампицина приводит к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома P450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляторами, содержащими сальбутамол, формотерол, будесонид и применямыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, сильденафил и мидазолам.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксид и магния гидроксид) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N–оксида рофлумиласта.
Рофлумиласт метаболизмінің негізгі сатысы CYP3A4 және CYP1A2 цитохромының көмегімен рофлумиласттың рофлумиластық N-тотыққа N-тотығуы болып табылады. Рофлумиласт та, рофлумиласттың N-тотығы да ФДЭ4-тің ішкі тежеу белсенділігін иеленген. Сондықтан рофлумиластты қабылдағаннан кейінгі ФДЭ4-тің жалпы тежеу белсенділігі рофлумиласттың да, рофлумиласттың N-тотығының да қосынды әсері түрінде көрінеді.

CYP 3A4 цитохромының тежегіштерімен, эритромицинмен және кетоконазолмен өзара әрекеттесулерінің клиникалық зерттеулері ФДЭ4 жалпы тежеу белсенділігінің 9%-ға артқанын көрсетті (яғни, рофлумиласт пен рофлумиласттың N-тотығының жалпы көрінісі). CYP1A2 цитохромының тежегішімен, флувоксаминмен және CYP3A4/1A2 қосарлы тежегіштерімен, эноксацинмен және циметидинмен өзара әрекеттесулерді зерттеулер ФДЭ4 жалпы тежеу белсенділігінің тиісінше 59%, 25% және 47% ұлғайғанын көрсетті. Даксас препаратын осы белсенді заттармен біріктіріп қолдану әсердің күшеюіне және тұрақты жағымсыздыққа әкелуі мүмкін. Бұл жағдайда Даксас препаратымен емдеу жөніндегі мәселені қайта қарастыру қажет.

P450 цитохромының индукторы – рифампицинді қабылдау ФДЭ4 жалпы тежеу белсенділігінің шамамен 60%-ға кемуіне әкелді. Сондықтан P450 цитохромының күшті әсер ететін индукторларын (мысалы, фенобарбиталды, карбамазепинді, фенитоинді) қолдану рофлумиласттың емдік әсерінің кемуіне әкелуі мүмкін.

Теофиллинмен бір мезгілде қабылдау ФДЭ4 жалпы тежеу белсенділігінің 8%-ға артуына әкелді. Құрамында гестоден мен этинилэстрадиол бар ішу арқылы қабылданатын контрацептивтермен өзара әрекеттесулерді зерттеу барысында ФДЭ4 жалпы тежеу белсенділігі 17%-ға ұлғайды.

Құрамында сальбутамол, формотерол, будесонид бар ингаляторлармен және ішке қабылданатын монтелукаст, дигоксин, варфарин, сильденафил және мидазолам препараттарымен ешқандай өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Антацидтік препараттармен (алюминийдің гидроксиді мен магнийдің гидроксидін біріктіру) бір мезгілде қабылдау рофлумиласттың немесе рофлумиласттың N-тотығының сіңу көрсеткіштерін немесе фармакокинетикалық қасиеттерін өзгерткен жоқ.

Передозировка даксасом в таблетках

Симптомы: головная боль, нарушения работы желудочно–кишечного тракта, вертиго, учащенное сердцебиение, головокружение, влажность рук и артериальная гипотензия.

Лечение: соответствующая заместительная терапия. Так как препарат в значительной степени связывается с белками, гемодиализ не является эффективным методом его выведения.
Симптомдары: бас ауыруы, асқазан-ішек жолы жұмысының бұзылулары, вертиго, жүрек соғуының жиілеуі, бас айналуы, қолдың ылғалдануы және артериялық гипотензия.

Емі: тиісті орын басушы ем. Препарат ақуыздармен елеулі дәрежеде байланысатындықтан, гемодиализ оны шығарудың тиімді әдісі болып табылмайды.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме, с образованием основного фармакодинамически активного метаболита - N–оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N–оксид рофлумиласт участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4- ФДЭ4 (in vivo), фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности ФДЭ4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N –оксида рофлумиласта).

Всасывание
Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 500 микрограмм составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме крови обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов). Максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на один час и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и tmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение
Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 500 микрограмм рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. После начальной фазы распределения с выраженным проникновением в ткани, следует фаза выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие четко выраженного метаболизма рофлумиласта в его метаболит N-оксид. Рофлумиласт имеет низкую степень проникновения через гематоэнцефалический барьер. Рофлумиласт и его метаболиты не кумулируют в органах и жировой ткани.

Биотрансформация
Рофлумиласт активно метаболизируется посредством реакций фазы I (цитохром Р450) и фазы II (конъюгирование). Метаболит рофлумиласта N-оксид является основным метаболитом, обнаруженным в плазме крови человека. Площадь под фармакокинетической кривой N-оксид рофлумиласта в среднем в 10 раз больше площади под фармакокинетической кривой рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид рофлумиласт считается основным веществом, оказывающим ингибирующее действие на ФДЭ4 (in vivo). Метаболизм рофлумиласта в его активный N-оксид метаболит происходит с участием CYP1A2 и 3А4. In vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11. Также in vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид не вызывают индукцию CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5, и рофлумиласт оказывает слабое индуцирующее действие на CYP2В6.

Выведение
Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида составляет примерно 17 и 30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида после приема разовой суточной дозы. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта около 20% выводится с калом и 70% с мочой в виде неактивных метаболитов. Наблюдается линейная фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида в диапазоне доз от 250 мг до 1000 мг.

Особые группы пациентов
У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких корректировок доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность
Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с серьезной почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозировки не требуется.

Печеночная недостаточность
Фармакокинетика препарата Даксас, по 250 мг один раз в день, была исследована на пациентах со слабой и умеренной печеночной недостаточностью согласно классификации Чайлд-Пью А и В. Общая ингибирующая активность рофлумиласта и N-оксида на фермент ФДЭ4 была выше на 20% у пациентов, относящихся к группе А по Чайлд-Пью, и на 90% - у пациентов, относящихся к группе В по Чайлд-Пью.
Рофлумиласт фармакодинамикалық тұрғыда белсенді негізгі метаболит –рофлумиласт N-тотығын түзе отырып, организмде белсенді метаболизденеді. Рофлумиласт та, рофлумиласттың N-тотығы да фосфодиэстераза 4 - ФДЭ4 белсенділігін тежеуге қатысатындықтан (in vivo), фармакокинетикалық қасиеттері ФДЭ4 белсенділігін жалпы тежеу арқылы (яғни, рофлумиласт пен рофлумиласттың N-тотығы әсерлерінің қосындысымен) негізін қалайды.

Сіңуі
Рофлумиласттың абсолютті биожетімділігі 500 микрограмды ішу арқылы қабылдағаннан кейін шамамен 80% құрайды. Рофлумиласттың қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына әдетте қабылдағаннан кейін бір сағаттан соң (0,5-2 сағат аралығында) қол жеткізіледі. Рофлумиласттың N-тотығының ең жоғарғы концентрациясына 8 сағаттан соң (4-13 сағат аралығында) қол жеткізіледі. Ас ішу ФДЭ4-тің жалпы тежеу белсенділігіне әсер етпейді, бірақ рофлумиласттың ең жоғарғы концентрациясына жету уақытын (tmax) бір сағатқа кідіртеді және Cmax-ты шамамен 40%-ға азайтады. Дегенмен ас ішу рофлумиласттың N-тотығының Cmax және tmax шамаларына ықпал етпейді.

Таралуы
Рофлумиласттың және рофлумиласттың N-тотығы плазма ақуыздарымен байланысуы шамамен тиісінше 99% және 97% құрайды. Бір дүркіндік дозаның, рофлумиласттың 500 микрограмының таралу көлемі 2,9 л/кг-ге жуық құрайды. Рофлумиласт ағзаларға және май тінін қоса, тіндерге оңай таралады. Тіндерге айқын енумен таралатын бастапқы фазасының соңынан рофлумиласттың оның N-тотығы метаболитіне анық та айқын метаболизденуінің бәрінен ықтималды нәтижесінде май тінінен айқын бөліну фазасы жалғасады. Рофлумиласттың гематоэнцефалдық кедергі арқылы өту дәрежесі төмен. Рофлумиласт пен оның метаболиттері ағзалар мен май тінінде жинақталмайды.

Биоөзгерісі
Рофлумиласт I фаза (Р450 цитохромы) және II фаза (конъюгациялануы) реакциялары арқылы белсенді метаболизденеді. Рофлумиласттың метаболиті – N-тотығы адамның қан плазмасынан табылған негізгі метаболит болып табылады. Рофлумиласттың N-тотығының фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан рофлумиластың фармакокинетикалық қисығы астындағы ауданнан, орташа алғанда, 10 есе үлкен. Осылайша, рофлумиласттың N-тотықты метаболиті ФДЭ4-ке тежегіш әсер ететін негізгі зат болып саналады (in vivo).

Рофлумиласттың өзінің белсенді N-тотығы метаболитіне метаболизденуі CYP1A2 мен 3А4-тің қатысуымен жүреді. In-vitro анықталғаны: рофлумиласт пен оның белсенді N-тотығы метаболиті қан плазмасындағы емдік концентрацияларда CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11-лерді тежемейді. Сондай-ақ, in-vitro анықталғаны: рофлумиласт пен оның белсенді метаболиті N-тотығы CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 индукциясын туындатпайды, және рофлумиласт CYP2В6-ға әлсіз индукциялау әсерін тигізеді.

Шығарылуы
Рофлумиласттың қысқа мерзімді көктамырішілік инфузиясынан кейінгі плазмалық клиренсі 9,6 л/сағат құрайды. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін рофлумиласт пен N-тотығының жартылай шығарылу кезеңі шамамен тиісінше 17 және 30 сағат құрайды. Рофлумиласт пен N-тотығының тұрақты концентрациясына жету уақыты шамамен: бір реттік тәуліктік дозаны қабылдағаннан кейін рофлумиласт үшін 4 күннен соң және N-тотығы үшін 6 күннен соң. Рофлумиластты көктамыр ішіне және ішу арқылы қабылдағаннан кейін 20%-ға жуығы нәжіспен және 70%-ы несеппен белсенді емес метаболиттер түрінде шығарылады.

Рофлумиласт пен N-тотығының дозаға байланысты фармакокинетикасы 250 мг-ден 1000 мг-ге дейінгі дозалар аралығында байқалады.

Емделушілердің ерекше топтары
Егде емделушілерде, әйелдер мен еуропалық нәсілге жатпайтын тұлғаларда ФДЭ4 жалпы тежеу белсенділігі артты. ФДЭ4-тің жалпы тежеу белсенділігі шылым шегетіндерде аздап төмендеді. Бұл өзгерістердің бірін де клиникалық маңызды тұрғыда қарастыруға болмайды. Сондықтан емделушілердің осы топтарына қатысты дозаларға ешқандай реттеулер жүргізу ұсынылмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі
ФДЭ4 жалпы тежеу белсенділігі салмақты сипаттағы бүйрек жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 10-30 мл/мин құрайтын) емделушілерде 9%-ға төмендеді. Дозалауды түзету талап етілмейді.

Бауыр жеткіліксіздігі
Күніне бір рет 250 мг Даксас препаратының фармакокинетикасы Чайлд-Пьюдің А және В топтамаларына сәйкес әлсіз және орташа бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде зерттелді. Рофлумиласт пен N-тотығының ФДЭ4 ферментін жалпы тежеу белсенділігі Чайлд-Пью бойынша А тобына қарасты емделушілерде 20%-ға және Чайлд-Пью бойынша В тобына қарасты емделушілерде 90%-ға жоғары болды.

Фармакодинамика

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), нестероидное противовоспалительное средство, направленное на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В клинических исследованиях было установлено, что при назначении данного препарата отмечается улучшение функции легких и снижение частоты обострений у пациентов с ХОБЛ.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ослаблению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N–оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути.
Рофлумиласт 4 фосфодиэстеразаның (ФДЭ4) тежегіші, өкпенің созылмалы тарылу ауруымен (ӨСТА) байланысты жүйелі және өкпенің қабыну үдерістерін емдеуге бағытталған стероидты емес, қабынуға қарсы дәрі болып табылады. Клиникалық зерттеулерде осы препаратты тағайындаған кезде ӨСТА бар емделушілерде асқыну жиілігінің төмендеуі және өкпе қызметінің жақсаруы байқалғаны анықталған.

ФДЭ4 тежелуі циклдық аденозинмонофосфаттың (цАМФ) жасушаішілік деңгейінің артуына және ӨСТА-мен байланысты лейкоциттер қызметінің, тыныс алу жолдары мен өкпенің васкулярлық тегіс бұлшықеттері жасушаларының, тыныс алу жолдарының эндотелийлік жасушаларының және эпителийлік жасушаларының, сондай-ақ фибробластардың әлсіреуіне апарады. Адам нейтрофилдерінің, моноциттерінің, макрофагтарының немесе лимфоциттерінің (in vitro) көтермеленуі рофлумиласт пен рофлумиластың N-тотығының лейкотриен В4, оттегінің белсенді түрлері, α ісіктері некрозының факторы, γ интерфероны және В гранзимі сияқты қабыну медиаторларының босап шығуын әлсірететінін көрсетті.

ӨСТА бар емделушілерде рофлумиласт қақырықтағы нейтрофилдер деңгейін азайтады, сондай-ақ нейтрофилдер мен эозинофилдердің тыныс алу жолдарына көшуін төмендетеді.

Упаковка и форма выпуска

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной. По 1, 3 или 9 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
10 таблеткадан поливинилхлоридті үлбірден және лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. 1, 3 немесе 9 пішінді қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салады.